欧盟委员会核准武田的ADCETRIS® (brentuximab vedotin)用于移植后霍奇金淋巴瘤巩固治疗

马萨诸塞州剑桥和日本大阪

(美国商业资讯) — 武田药品工业株式会社(TSE: 4502)今天宣布，欧盟委员会(EC)已延长了现有的ADCETRIS^® (brentuximab vedotin)条件性营销授权，并核准ADCETRIS用于治疗自体干细胞移植(ASCT)后复发或进展风险增高的成人CD30+霍奇金淋巴瘤患者。在该决定之前，人用药品委员会于2016年5月26日发表了一项肯定意见。

德国科隆大学医院教授Andreas Engert, M.D.说：“复发对于霍奇金淋巴瘤患者及其家属而言是一个摧毁性的事件。不仅精神打击巨大，而且治病的挑战程度要大得多。现在，欧盟的医生将首次拥有一个耐受良好且有效的治疗选择，它可在移植后即刻使用，以降低复发风险增高的霍奇金淋巴瘤患者的复发风险。”

AETHERA试验是首个完成的探索霍奇金淋巴瘤患者ASCT后即刻巩固治疗的随机研究，该研究将巩固治疗作为延长移植功效以预防复发的方法。

武田制药公司肿瘤治疗领域部执行医学总监Dirk Huebner, M.D.说：“AETHERA 3期数据进一步加强了ADCETRIS在较早线治疗中的作用，可能为移植后霍奇金淋巴瘤患者提供新希望。对于干细胞移植后有复发风险的患者而言，欧盟委员会的决定是一个重大里程碑，因为ADCETRIS可提供目前绝无仅有的治疗。”

AETHERA试验显示，经独立评审委员会评估，与接受安慰剂（联合最佳支持治疗）的患者相比，霍奇金淋巴瘤患者在ASCT后即刻接受ADCETRIS（联合最佳支持治疗）巩固治疗，其无疾病进展生存期显著较长（危险比=0.57；p值=0.001），即相当于PFS改善高75%。PFS是在所有研究患者启用治疗后至少2年后评估的。3年随访后开展的更新分析显示，PFS有持续的改善（按独立评审机构；HR=0.58；95%CI (0.41,0.81)）。预设的总生存中期分析显示，两治疗组之间没有统计学差异。所有试验中最常见的不良反应(≥1/10)有：感染、上呼吸道感染、中性粒细胞减少、周围神经病变（感觉和运动）、咳嗽、呼吸困难、腹泻、恶心、呕吐、便秘、腹痛、脱发、瘙痒、肌痛、关节痛、疲乏、寒战、发热、输液相关反应和体重减轻。AETHERA试验中的ADCETRIS安全性特征与现有处方信息总体一致。

欧盟委员会的这一决定意味着ADCETRIS现已获准在欧盟28个成员国、挪威、列支敦士登和冰岛营销用于上述适应证。

欲了解有关欧盟委员会决定的进一步细节，请访问欧洲药品管理局网站：www.ema.europe.eu/ema。

关于霍奇金淋巴瘤

淋巴瘤是起源于淋巴系统的一组癌症的统称。淋巴瘤有两大类别：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤与其他类型淋巴瘤的区别在于存在一种特征性的细胞，即Reed-Sternberg细胞。Reed-Sternberg细胞可表达CD30。

关于ADCETRIS

ADCETRIS® (brentuximab vedotin)是一种ADC，包含一个抗CD30单克隆抗体，附带一个蛋白酶可切割的连接物，该连接物采用Seattle Genetics的专利技术与微管破坏药物单甲基澳瑞他汀E (MMAE)连接。该ADC采用了连接物系统，旨在血流中保持稳定，但被表达CD30的肿瘤细胞摄入后能够释放MMAE。欧盟于2012年10月签发了ADCETRIS有条件上市许可，用于2个适应证：(1)治疗自体干细胞移植(ASCT)后复发或难治CD30阳性成人霍奇金淋巴瘤患者，或无法选用ASCT或多药化疗时，先前至少用过2种药物的复发或难治CD30阳性成人HL患者；(2)治疗复发或难治全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。2016年1月，欧盟核准了一项II类变更，以纳入先前用ADCETRIS有效、但随后复发的霍奇金淋巴瘤或sALCL成人患者再治疗的数据。2016年6月，欧盟委员会延长了现有的ADCETRIS条件性核准，并核准ADCETRIS用于治疗ASCT后复发或进展风险增高的成人CD30+霍奇金淋巴瘤患者。已有超过60个国家的监管部门签发了ADCETRIS上市许可。请参阅下文中的重要安全性信息。

ADCETRIS正在超过45项临床试验中进行广泛评估，包括治疗CD30+皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的3期ALCANZA试验和2项追加的3期研究，一项是经典霍奇金淋巴瘤一线治疗(ECHELON-1)，另一项是CD30+成熟T细胞淋巴瘤一线治疗(ECHELON-2)，以及在众多其他类型表达CD30的恶性肿瘤中开展的试验。

Seattle Genetics与武田联合开发ADCETRIS。依照合作协议条款，Seattle Genetics拥有美国和加拿大的商业化权益，武田拥有世界其他地方的ADCETRIS商业化权益。Seattle Genetics与武田按50:50比例分摊ADCETRIS的开发费用，但在日本例外，武田独家负责在日本的开发费用。

关于武田药品工业株式会社

武田药品工业株式会社是一家全球性研发驱动型制药公司，致力于将科学转化为改变生命的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研究努力专注于肿瘤学、胃肠病学和中枢神经系统治疗领域。它在心血管疾病专科及后期候选疫苗领域也拥有专门的开发项目。武田同时与内部及合作伙伴开展研发，以保持创新的前沿地位。武田的增长源泉来自于新的创新产品（尤其是肿瘤学和胃肠病学）及其在新兴市场中的布局。武田的员工超过3万名，在70多个国家中与合作伙伴在医疗保健领域携手合作，致力于改善患者的生活品质。欲了解进一步信息，请访问http://www.takeda.com/news。

有关武田的进一步信息，请访问其企业网站：www.takeda.com，有关武田肿瘤部（武田药品工业株式会社全球肿瘤业务部的品牌）的进一步信息，请访问其部门网站：www.takedaoncology.com。

适应证

ADCETRIS®适用于治疗复发或难治CD30+霍奇金淋巴瘤(HL)成人患者：

1. 自体干细胞移植(ASCT)后，或

2. 若无法选用ASCT或多药化疗进行治疗时，先前至少用过2种药物。

ADCETRIS适用于治疗ASCT后复发或进展风险增高的成人CD30+ HL患者。

ADCETRIS适用于治疗复发或难治全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。

重要安全性信息

禁忌症

对brentuximab vedotin及其赋形剂过敏的患者禁用ADCETRIS。此外，ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性，因此禁用。

特别警示和注意事项

进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者中已有John Cunningham病毒(JCV)再激活报道，该激活可导致PML和死亡。已有报道显示，先前用过多种化疗方案的患者接受ADCETRIS后发生PML。

应密切监测患者有无新发或恶化的神经系统、认知或行为体征或症状，这些体征或症状可能提示PML。PML的建议评估包括神经科会诊、脑部钆增强磁共振成像、脑脊液中JCV DNA聚合酶链式反应分析，若有JCV证据，或可进行脑活检。任何疑诊PML病例，应暂停ADCETRIS给药，若确诊PML，则应永久性停药。

胰腺炎：ADCETRIS治疗患者中已观察到急性胰腺炎。已有致死性转归报道。应密切监测患者有无新发或恶化的腹痛，此类腹痛可能提示急性胰腺炎。患者评估可包括体检、血清淀粉酶和血清脂肪酶实验室评估、腹部成像（例如超声及其他适用的诊断措施）。任何疑诊急性胰腺炎病例均应暂停ADCETRIS。若确诊急性胰腺炎，则应停用ADCETRIS。

肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例报道，部分病例死亡。尽管ADCETRIS与肺毒性的因果关联尚未确立，但肺毒性的风险无法排除，有肺部症状新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。

严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、脓毒血症/感染性休克（包括致死性转归）、带状疱疹等严重感染以及杰氏肺囊虫肺炎和口腔念珠菌病等机会性感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的严重感染和机会性感染的发生。

输液相关反应(IRR)：ADCETRIS有发生即刻和延迟IRR，以及过敏反应。输液期间和输液后应仔细监测患者。若发生过敏反应，必须立即并永久性停用ADCETRIS，并给予适当的药物治疗。若发生IRR，应中止输液，并给予适当的药物处治。症状缓解后，可采用较慢速率重启输液。先前出现过IRR的患者，应在后续输液前给予药物预防。伴有ADCETRIS抗体的患者的IRR较多见且较严重。

肿瘤溶解综合征(TLS)：ADCETRIS中已有TLS报道。有快速增生肿瘤和高肿瘤负担的患者容易发生TLS。此类患者应密切监测，并提供最佳医治。

周围神经病变(PN)：ADCETRIS治疗可引起PN，影响感觉神经和运动神经。ADCETRIS所致PN常有累积性，多数病例为可逆性。应监测患者有无PN的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。出现PN新发或恶化的患者可能需要延迟及减量使用ADCETRIS，或停用。

血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（≥1周）3级或4级中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数。

发热性中性粒细胞减少：发热性中性粒细胞减少已有报道。如果发生发热性中性粒细胞减少，应密切监测患者的发热，并提供最佳医治。

Stevens-Johnson综合征(SJS)：ADCETRIS中SJS和中毒性表皮坏死松解(TEN)已有报道。致死性转归已有报道。若发生SJS或TEN，应停用ADCETRIS治疗，并应给予适当的药物治疗。

胃肠道(GI)并发症：GI并发症已有报道，部分病例死亡。有GI症状新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。

肝脏毒性：丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)升高已有报道。重症包括致死性肝脏毒性病例已有发生。接受ADCETRIS的患者应在用药前检测肝功能，同时常规监测肝功能。出现肝脏毒性的患者使用ADCETRIS时可能需要延迟给药、剂量调整或停用。

高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的体重指数(BMI)升高患者在试验期间已有高血糖报道。但任何出现过高血糖事件的患者均应密切监测血糖。应酌情给予抗糖尿病治疗。

肾脏损害和肝损： 肾脏和肝脏损害患者中用药经验有限。现有数据显示，重度肾脏损害、肝脏损害以及血清白蛋白浓度低有可能影响MMAE廓清。

赋形剂含有钠盐：本品每剂中钠含量最高达2.1毫摩尔（相当于47毫克）。若患者采用低钠饮食，应考虑这一因素。

相互作用

接受强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂与ADCETRIS合用的患者，中性粒细胞减少的风险增高，应密切监测。ADCETRIS与CYP3A4诱导剂合用不会改变ADCETRIS的代谢；但它似乎能降低可检测MMAE代谢产物的血浆浓度。估计ADCETRIS不会改变对CYP3A4酶代谢的药物的暴露。

妊娠：育龄女性在ADCETRIS治疗期间应采取2种有效的避孕方法直至治疗后6个月。尚无妊娠女性使用ADCETRIS的数据，但动物研究显示该药有生殖毒性。妊娠期间不应使用ADCETRIS，除非药物对孕妇的收益大于对胎儿的潜在风险。若孕妇需要治疗，应明确告知其该药对胎儿的潜在风险。

哺乳（喂奶）：尚无数据显示ADCETRIS或其代谢物是否在人类乳汁中排泌，因此该药对新生儿/婴儿的风险无法排除。鉴于该潜在风险，应做出决断是停止哺乳，还是停用/放弃ADCETRIS治疗。

生育能力：非临床研究显示，ADCETRIS治疗可导致睾丸毒性，并可改变男性生育能力。应告知采用该药治疗的男性在治疗期间及末次给药后6个月内避免使女性受孕。

不良反应

严重药物不良反应有：肺炎、急性呼吸窘迫综合征、头痛、中性粒细胞减少、血小板减少、便秘、腹泻、呕吐、恶心、发热、周围运动神经病变、周围感觉神经病变、高血糖、脱髓鞘多神经病变、肿瘤溶解综合征和Stevens-Johnson综合征。

ADCETRIS临床研究中，定义为极常见的不良反应(≥1/10)为：感染、上呼吸道感染、中性粒细胞减少、PN（感觉和运动）、咳嗽、呼吸困难、腹泻、恶心、呕吐、便秘、腹痛、脱发、瘙痒、肌痛、关节痛、疲乏、寒战、发热、输液相关反应和体重减轻。定义为常见（≥1/100 至 <1/10）的不良反应为：脓毒血症/败血症休克、带状疱疹、肺炎、单纯疱疹、贫血、血小板减少、高血糖、头晕、脱髓鞘多神经病变、ALT/AST升高、皮疹和背痛。

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