武田呈报的ALK+ NSCLC长期数据显示，ALUNBRIG® (brigatinib)在2年随访期之后继续展示一线治疗中的优效性

马萨诸塞州剑桥和日本大阪

(美国商业资讯)–武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)今天发布了3期ALTA-1L试验的更新数据，该试验评估ALUNBRIG vs克唑替尼用于既往未用过ALK抑制剂的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2年多后的随访结果显示，入组时脑转移的新诊断患者中，ALUNBRIG研究者的评定疾病进展或死亡降幅达76%（风险比[HR] = 0.24, 95% CI: 0.12–0.45）。结果同时显示，在所有患者中，ALUNBRIG的疾病进展或死亡降幅达57% (HR = 0.43, 95% CI: 0.31–0.61)。上述数据将在11月23日周六新加坡召开的2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)亚洲大会的会长分会场上呈报。

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ALTA-1L试验结果由两家独立的评审机构进行评定——研究者和一个持盲的独立评审委员会(BIRC)——并报告双方的评定结果。第二次中期分析数据截止时（2019年6月28日），主要终点BIRC评定的无进展生存(PFS)的HR为0.49 (95% CI: 0.35–0.68, log-rank P<0.0001)，表明疾病进展或死亡风险降幅达51%。

ALTA-1L主要研究者、科罗拉多大学癌症中心Joyce Zeff肺癌研究主任D. Ross Camidge, M.D., Ph.D.表示：“该病错综复杂且该群体预期寿命长，有鉴于此，至关重要的是医生拥有多手耐受良好且疗效持久的治疗备选，才能满足患者的需求。通过ALTA-1L试验为期25个月的随访，brigatinib不断展示出总体和颅内疗效，同时生活品质大幅优于克唑替尼，巩固了其作为ALK+ NSCLC一线治疗的潜力。”

长期分析的追加数据显示，新诊断患者无论基线时有无脑转移，均能受益于ALUNBRIG治疗，脑转移是首次进展最常见的部位之一，可导致生活品质低下。

• ALUNBRIG可显著持久缓解脑转移，其在基线脑转移患者中BIRC评定的有效性优于克唑替尼，此类患者中观察到PFS曲线的早期分离。
  • 基线脑转移患者中，ALUNBRIG的颅内疾病进展或死亡风险降幅达69% (HR = 0.31, 95% CI: 0.17–0.56)，中位颅内PFS为24个月，相比之下，克唑替尼为5.6个月。基线脑转移患者研究者评定的中位PFS，ALUNBRIG未达到，克唑替尼为5.9个月。
  • 基线脑转移可测量患者中，ALUNBRIG组确诊颅内客观缓解率(ORR)为78% (95% CI: 52.4–93.6)，克唑替尼治疗组为26% (95% CI: 10.2–48.4)。
  • 基线脑转移可测量患者中确诊缓解者的中位颅内缓解持续时间 (DOR)，ALUNBRIG未达到(95% CI: 5.7–NE)，克唑替尼为9.2个月(95% CI: 3.9–9.2)。
• 在为期25个月的较长随访期间，ALUNBRIG（在意向治疗群体中）展示出一贯的总体有效性。
  • ALUNBRIG组研究者评定的中位PFS为29.4个月(95% CI: 21.2–NE)，克唑替尼为9.2个月(95% CI: 7.4–12.9)。ALUNBRIG组BIRC评定的中位PFS为24.0个月(95% CI: 18.5–NE)，克唑替尼为11.0个月(95% CI: 9.2–12.9)。
  • ALUNBRIG组BIRC评定的确诊ORR为 74% (95% CI: 65.5–80.9)，克唑替尼为62% (95% CI: 52.9–69.7)。
  • ALUNBRIG组BIRC评定的中位DOR未达到(95% CI: 19.4–NE)，克唑替尼为13.8个月(95% CI: 9.3–20.8)。
• 同时评定新诊断ALK+ NSCLC患者的生活品质(QoL)，结果显示，ALUNBRIG治疗组患者的健康相关QoL (HRQoL)有显著提高。
  • ALUNBRIG推迟健康总评分(GHS)/QoL评分（评分恶化≥10分）中位至恶化时间达27个月，克唑替尼为8个月。
  • ALUNBRIG组GHS/ QoL改善持续时间更长，改善持续时间未达到，克唑替尼为12个月。
  • 多个分量表（例如疲乏、恶心呕吐、食欲丧失、情感与社交功能发挥）显示，ALUNBRIG还可推迟至恶化的时间，并延长改善持续时间。

武田肿瘤治疗领域部主管Phil Rowlands表示：“武田致力于通过开发产品来推动肺癌治疗领域的发展并应对患者未获满足的需求。我们对迄今为止的进展感到自豪，包括ALTA-1L试验的上述更新结果，该结果显示，ALUNBRIG推迟疾病进展达2年以上，并大幅降低基线脑转移患者的疾病进展风险。我们期待着向全球监管部门递交上述数据，从而使全世界的ALK+ NSCLC患者都能获得ALUNBRIG。”

GO₂ 肺癌基金会联合创始人、理事会会长Bonnie Addario表示：“ALK+ NSCLC患者的个体化治疗需求是多样化的，因为癌症并非一种通码疾病。持续研究和像ALTA-1L这样的临床试验对于我们达成在治疗早期改善患者转归和生活品质的目标至关重要。我们感谢参与此次临床试验的患者、家属和研究者，该试验在新诊断ALK+ NSCLC患者中展现了有临床意义的结果。”

ALUNBRIG在ALTA-1L试验中的安全性与现有美国版处方信息大体一致。

• ALUNBRIG组最常见的≥3级的治疗中出现的不良事件(TEAE)有CPK升高 (24.3%)、脂肪酶升高(14.0%)、高血压(11.8%)；克唑替尼组有ALT 升高(10.2%)、AST升高(6.6%)、脂肪酶升高(6.6%)。
• ALTA-1L试验中克唑替尼用药后群体中早期肺事件（肺间质病/肺间质炎）频数略低于ALTA研究。
• ALUNBRIG组任何时间肺事件发生率为5.1%，克唑替尼组为2.2%。
• ALUNBRIG组因AE而停药的发生率为12.5%，克唑替尼组为8.8%。
• ALUNBRIG目前尚未获准用于一线治疗。

关于ALTA-1L试验
成人应用ALUNBRIG的3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line，BrigAtinib一线治疗肺癌试验中的ALK）试验是一项正在进行的全球多中心、开放、随机对照试验，入组275例既往未用过ALK抑制剂的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者（ALUNBRIG，n=137例，克唑替尼，n=138例）。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天导入期90毫克每日一次）或克唑替尼250毫克每日2次。

ALUNBRIG组的中位年龄是58岁，克唑替尼组是60岁。基线时脑转移的患者，ALUNBRIG组为29%，克唑替尼组为30%。因晚期或转移疾病既往接受过化疗的患者，ALUNBRIG组为26%，克唑替尼组为27%。

主要终点是持盲的独立评审委员会(BIRC)评定的无进展生存率(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)（按RECIST v1.1）、颅内ORR、颅内PFS、总生存(OS)、安全性和耐受性。

关于ALUNBRIG^® (brigatinib)
ALUNBRIG是下一代强效选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，旨在靶向作用于并抑制非小细胞肺癌(NSCLC)的间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白。2017年4月，ALUNBRIG获得美国食品药品管理局(FDA)的加快核准，用于克唑替尼用药期间进展或无法耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性NSCLC患者。该适应证获得加快核准的依据是肿瘤缓解率和缓解持续时间。该适应证的持续核准有待一项证实性试验对临床收益进行验证和描述。

ALUNBRIG目前已在40多个国家获准，用于治疗克唑替尼用药期间病情恶化或无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC患者，包括美国、加拿大和欧盟。

ALUNBRIG已获得FDA突破性药物认证，用于治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者，该药还获得FDA孤儿药认证，用于治疗ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。

武田在肺癌领域
武田致力于拓展在ALK+ NSCLC和EGFR外显子20治疗领域的经验。我们的全方位项目包括下列临床试验，旨在不断应对肺癌患者未获满足的需求：

ALUNBRIG

• 1/2期试验，旨在评估ALUNBRIG的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。

• 2期枢纽性ALTA试验，评估ALUNBRIG两次给药方案在克唑替尼用药期间进展的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。

• 3期ALTA-1L全球随机试验，比较 ALUNBRIG与克唑替尼在既往未用过ALK抑制剂的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。 
• 2期J-ALTA单组多中心试验，受试者是日本ALK+ NSCLC患者，重点是阿来替尼用药期间进展的患者。该试验现正在入组中。
• 2期ALTA 2全球单组试验，评估ALUNBRIG用于阿来替尼或赛立替尼用药期间进展的晚期ALK+ NSCLC患者。该试验现正在入组中。

• 3期ALTA 3全球随机试验，比较ALUNBRIG与阿来替尼在克唑替尼用药期间进展的ALK+ NSCLC患者中的有效性和安全性。该试验现正在入组中。

TAK-788

• 1/2期研究，评估口服EGFR/HER2抑制剂TAK-788在NSCLC患者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。
• 2期EXCLAIM是1/2期试验的枢纽性延伸队列，旨在评估TAK-788剂量160毫克每日一次在EGFR外显子20插入突变经治患者中的有效性和安全性。该试验已停止入组。
• 3期EXCLAIM 2全球性随机研究，比较评估 TAK-788一线治疗与含铂化疗在EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC初治患者中的有效性。
• 1期开放、多中心、剂量递增研究，评估 TAK-788在日本局部晚期或转移性NSCLC患者中的安全性、耐受性和药代动力学。该试验已完成入组。
• 2期开放、单组研究，评估TAK-788在EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC初治患者中的有效性。
• 1期 开放、两阶段、固定顺序研究，旨在对TAK-788与强效细胞色素P-450 (CYP)3A抑制剂伊曲康唑（第1阶段）或强效CYP3A 诱导剂利福平（第2阶段）在健康成人受试者中的药物相互作用进行定性。

欲了解有关ALUNBRIG和TAK-788临床试验的进一步信息，请访问www.clinicaltrials.gov。

关于ALK+ NSCLC
非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85% ^1,2。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素³。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排^4,5,6。

武田承诺在NSCLC领域不断研发，以改善患者的生活，全球每年约有4万例患者被诊断为这一严重而罕见类型的肺癌⁷。

ALUNBRIG重要安全性信息

警示与注意事项
间质性肺病(ILD)/肺间质炎：ALUNBRIG可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA (ALTA)试验中，ILD/肺间质炎的发生率，90毫克组（9毫克每日一次）为3.7%，90→180毫克组（180毫克每日一次，7天导入期为90毫克每日一次）为9.1%。6.4%的患者早期（启用ALUNBRIG后的9天内；中位起病在2天内）出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应，2.7%出现3至4度反应。应监测呼吸系统症状（例如呼吸困难、咳嗽等）的新发或恶化，尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸系统症状的其他病因（例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。对于1或2度ILD/肺间质炎，在恢复至基线后，可减量重启ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺间质炎，或是1或2度ILD/肺间质炎复发，应永久停用ALUNBRIG。

高血压：ALTA试验中，高血压的报告率，ALUNBRIG 90毫克组为11%，90→180毫克组为21%。总体而言，5.9%的患者出现3度高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。ALUNBRIG治疗2周后应监测血压，之后至少每月一次。对于3度高血压，即便服用最佳降压治疗药物，也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后，或严重程度改善至1度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度高血压或3度高血压复发，可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。ALUNBRIG与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。

心动过缓：ALUNBRIG可引起心动过缓。ALTA试验中，心率低于每分钟50跳(bpm)者，90毫克组为5.7%，90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物，则应加大监测频率。对于症状性心动过缓，应暂停ALUNBRIG，并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物，且已停用或调整剂量，可在心动过缓缓解后，按原先剂量重启ALUNBRIG；否则，应在症状性心动过缓缓解后，减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心动过缓，若未发现有致病的合并用药，应停用ALUNBRIG。

视觉障碍：ALTA试验中，引起视觉障碍的不良反应（包括视物模糊、复视和视敏度减低）报告率，ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%，90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度视觉障碍，应永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA试验中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%，90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率，90毫克组为2.8%，90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者，90毫克组为1.8%，90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水平。对于3或4度CPK升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

胰腺酶升高：ALTA试验中，淀粉酶升高者，90毫克组为27%，90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者，90毫克组为21%，90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者，90毫克组为3.7%，90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克组为4.6%，90→180毫克组为5.5%。ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

高血糖：ALTA试验中，43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖（基于空腹血糖水平的实验室评估）。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰岛素。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖，应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制，也可考虑 ALUNBRIG减量或永久停药。

胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ALUNBRIG可引起胎儿损害。缺乏ALUNBRIG在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

不良反应
严重不良反应发生率，90毫克组为38%，90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎（总体发生率为5.5%，90毫克组发生率为3.7%，90→180毫克组为7.3%）和ILD/肺间质炎（总体发生率为4.6%，90毫克组发生率为1.8%，90→180毫克组为7.3%）。3.7%的患者发生致死性不良反应，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症（各1例）。

最常见(≥25%)不良反应，90毫克组为恶心(33%)、疲乏(29%)、头痛(28%)和呼吸困难(27%)，90→180毫克组为恶心(40%)、腹泻(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和头痛(27%)。

药物相互作用
CYP3A抑制剂：应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A抑制剂合用。西柚或西柚汁也可升高brigatinib的血浆浓度，应避免食用。若无法避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用，ALUNBRIG应减量。
CYP3A诱导剂：应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A诱导剂合用。如果无法避免与中效CYP3A诱导剂合用，ALUNBRIG应加量。
CYP3A底物：ALUNBRIG与敏感型CYP3A底物（包括激素类避孕药）合并用药可引起敏感型CYP3A底物的浓度降低和失效。

特殊人群用药
孕妇：ALUNBRIG可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。

哺乳期：没有有关brigatinib对母乳分泌或对母乳喂养婴儿或母乳产量影响方面的数据。由于对母乳喂养婴儿存在潜在不良反应，建议哺乳女性在ALUNBRIG治疗期间不得授乳。

育龄男女：
妊娠试验：育龄女性启用ALUNBRIG之前应验证妊娠状态。
避孕：应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。
不育： ALUNBRIG可引起男性生育力减退。

儿童用药：ALUNBRIG在儿童患者中的安全性和疗效尚未确立。

老年用药：ALUNBRIG临床研究未纳入足量的65岁及以上患者，以确定他们的缓解是否有别于较年轻的患者。

肝或肾功能损害：轻度或中度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。重度肝损或重度肾脏损害患者使用ALUNBRIG时应减量。

如需查看ALUNBRIG的美国版完整处方信息，请访问www.ALUNBRIG.com。

关于武田药品工业株式会社
武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)是一家总部位于日本、以价值为基础的研发驱动型生物制药业领袖，致力于将科学转化为高度创新的药品，从而为患者提供更佳的健康和更美好的未来。武田的研发努力专注于肿瘤学、胃肠病学(GI)、罕见疾病和神经科学。我们还对血浆衍生疗法和疫苗进行有针对性的研发投资。我们正致力于开发高度创新的药物，通过推进新治疗方案的前沿，利用我们增强的协作研发引擎和能力，创造强大的、模式多样化的产品线，为改变人们的生活做出贡献。我们的员工致力于改善患者的生活品质，与近80个国家和地区的医疗领域合作伙伴携手合作。
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¹世界卫生组织。全球癌症数据最新版。 https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. 访问于2019年5月11日。
²美国癌症学会。What is Non-Small Cell Lung Cancer? （何为非小细胞肺癌？）https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. 访问于2019年5月11日
³ Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.

⁴ Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.

⁵ Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.

⁶ Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.

⁷ Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

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