武田在ASH 2019上呈报的研究重点介绍真实世界证据和在研基因治疗药物，展现其促进罕见出血障碍治疗的长期承诺

日本大阪

(美国商业资讯)–武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE: 4502/NYSE:TAK)（“武田”）今天在美国血液学会(ASH)第61届年会上呈报9篇血液学壁报，介绍了该公司通过整合真实世界数据和开发创新腺相关病毒(AAV)基因治疗药物促进罕见出血障碍治疗的承诺。

了解真实世界证据，以促进出血障碍患者为中心的创新

来自武田血友病治疗产品阵容中许多药物研究的真实世界证据显示，持续个体化治疗可带来费用节省和患者收益。然而，在von Willebrand病方面，真实世界证据表明，对于个体化的临床需求持久且未获满足，而个体化有可能实现治疗转归的提升。ASH上呈报的见解包括：

• ADYNOVATE ® [抗血友病因子（重组），聚乙二醇化]：壁报“采用美国专科药房数据开展的回顾性、观察性研究中换用Rurioctocog Alfa Pegol前后的真实世界年龄分层FVIII消耗和血液转归”（摘要2411）显示，换用者的年化出血率降幅显著，达40-50%。
• 血友病A：壁报“重组FVIII vs艾米珠单抗在不伴抑制因子的重症血友病A患者中的成本效益模型”（摘要2102）显示，在预期寿命70岁的重症血友病A患者中，rFVIII预防性治疗预计费用较低且更有效。
• FEIBA^® [抗抑制因子凝血剂复合物]：壁报“真实世界中伴抑制因子的血友病患者的临床处治：FEIBA全球转归研究(FEIBA GO)中随访期>18个月的患者的aPCC疗效和安全性”（摘要2418）描述了不同临床机构伴抑制因子的先天性血友病A或B患者中FEIBA的长期、真实世界安全性和有效性。
• Von Willebrand病：旨在促进von Willebrand病(VWD)科学知识和认识的两项研究数据，包括下列回顾性分析：
  • 壁报“采用美国医保索赔数据库数据分析儿童青少年诊断von Willebrand病前后的出血和治疗模式”（摘要2117）介绍了定性儿童青少年VWD患者诊断、出血和治疗模式的美国医保索赔数据，并指出，有必要改善该患者群体的治疗和医护。
  • 此外，壁报“美国索赔数据中von Willebrand病所致大手术相关经济负担的估计”（摘要4692）评估了VWD患者大手术相关经济负担，发现此类患者发生的医疗保健资源成本显著高于接受类似手术而没有VWD的患者。

伊利诺伊州皮奥里亚出血和凝血障碍研究所助理医学总监Jonathan Roberts, MD表示：“在严格的临床研究之外，真实世界证据在认识日常医疗实践中发生的医护模式中发挥关键作用。美国医保索赔数据显示，有必要改善儿童青少年von Willebrand病患者的处治，以优化治疗，并减少诊断后出血发作次数。”

临床前科学研究探讨当前AAV基因治疗药物的挑战
武田同时呈报有关AAV基因治疗药物某些已知局限性的临床前科学研究数据。这些研究将知照武田自家在研AAV基因治疗药物项目的路径；用于血友病A的在研AAV基因治疗药物TAK-754目前在1期临床研究中，紧随其后的是其他潜在的基因治疗药物，包括用于血友病B的在研基因治疗药物TAK-748。

血友病基因治疗的目标是提供持续多年的治疗水平的内源性凝血因子。血友病基因治疗药物有望提供长久的、高水平的因子表达，并限制对频繁因子输注的需求^1,2。为了向患者投放基因治疗药物，将某一缺失基因的一套正常副本装进一个称为载体的投药媒介³。进行中的血友病研究多数采用重组AAV作为载体，尤其是那些通过AAV5和AAV8衣壳血清型投放的³。该载体将功能基因投放至患者的肝细胞，肝细胞随后便能正确地生成凝血蛋白^4,5。但患者对AAV8衣壳和其他AAV血清型的既有免疫力能够影响这些治疗药物的安全性和有效性³。

为了更好认识血友病成人患者对常用AAV2、AAV5和AAV8衣壳既有免疫力的患病率，武田开展了进行中的国际性、前瞻性、流行病学研究“血友病成人患者对腺相关病毒(AAV)不同血清型既有免疫力的联合患病率”（摘要3349），结果发现，存在AAV2、AAV5或AAV8衣壳中和抗体之一者达50%，同时存在所有这3种抗体者达40%。因此，基于AAV载体的基因治疗药物对此类患者可能无效³。

武田罕见病治疗领域部主管Dan Curran, M.D.表示：“随着我们不断推进血友病A和血友病B在研基因治疗项目，武田同时正在研究克服现有AAV基因治疗药物挑战的方法，这些药物有望用于血友病和其他罕见单基因疾病。开发新的基因治疗方法–包括那些能够处理对 AAV的既有免疫力、实现重复给药、降低剂量、提高生物分布和开发替代基因投药媒介–对于有朝一日向患者提供功能根治是至关重要的。”

壁报“AAV8特异性免疫吸附柱：存在既有抗AAV8中和抗体的患者的治疗选择”（摘要5922）报告了一个克服既有AAV免疫力潜在方法的临床前数据⁶。该研究采用一个AAV8特异性免疫吸附柱(IAC)，通过向显示抗AAV8滴度有可能损耗的血浆储备池施用不同治疗周期，在体外环境中模拟患者血浆的处理⁶。来自该研究的见解将应用于武田的研究，来确定IAC能否实现AAV8基因治疗药物施用于存在既有免疫力的患者，并有望简化基因治疗的重复施用⁶。

ADYNOVATE专业人员重要信息

ADYNOVATE [抗血友病因子（重组），聚乙二醇化]重要信息

适应证和用药限制
ADYNOVATE是人类抗血友病因子，适用于血友病A儿童和成人患者（先天性第VIII因子缺乏）：

• 按需治疗和控制出血发作
• 围手术期处治
• 常规预防性治疗，以减少出血发作的频数

ADYNOVATE不适用于治疗von Willebrand病。

详细的重要风险信息

禁忌症
先前对ADYNOVATE、母药分子（ADVATE [抗血友病因子（重组）]）、小鼠或仓鼠蛋白或ADYNOVATE赋形剂（例如Tris、甘露醇、海藻糖、谷胱甘肽和/或聚山梨酯80）有过敏反应者。

警示与注意事项
超敏反应
ADYNOVATE可能有超敏反应。其他重组抗血友病第VIII因子产品包括母药分子ADVATE已有报道发生过敏反应类型的超敏反应，包括过敏反应。可进展为过敏反应的超敏反应早期体征可包括血管水肿、胸闷、呼吸困难、喘息、荨麻疹和搔痒。若发生超敏反应，应立即停药并启用适当治疗。

中和抗体
ADYNOVATE给药后可形成第VIII因子的中和抗体（抑制因子）。应通过适当的临床观察和实验室检测，来定期监测患者是否发生第VIII因子抑制因子。若血浆第VIII因子水平未按预期升高，或无法通过预期剂量控制出血，应通过检测来衡量第VIII因子抑制因子的浓度。

不良反应
临床研究中最常见（见于≥1%的受试者）的不良反应是头痛和恶心。

点击此处获取完整处方信息
https://www.shirecontent.com/PI/PDFs/ADYNOVATE_USA_ENG.pdf

FEIBA [抗抑制因子凝血因子复合物]适应证和详细的重要风险信息

FEIBA的适应证

FEIBA是一种抗抑制因子凝血因子复合物，适用于伴抑制因子的血友病A和血友病B患者：

• 控制和预防出血发作

• 围手术期处治
• 常规预防性治疗，以预防或减少出血发作的频数。

FEIBA不适用于治疗缺乏第VIII凝血因子或第IX凝血因子抑制因子的凝血因子缺乏所致的出血发作。

FEIBA详细的重要风险信息

警示：栓塞和血栓事件

• 已有上市后监测报道，输注FEIBA后发生血栓栓塞事件，尤其是大剂量（每天每千克超过200单位）给药后和／或在伴血栓形成风险因素的患者中。
• 接受FEIBA的患者应监测血栓栓塞事件的体征和症状。

禁忌症

FEIBA禁用于下列患者：

• 对FEIBA或其任何成分的过敏反应或重度超敏反应史，包括激肽生成系统的因子
• 弥漫性血管内凝血(DIC)
• 急性血栓形成或栓塞（包括心肌梗塞）

警示与注意事项

可发生血栓栓塞事件（包括静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞和卒中），尤其是大剂量（>200单位/千克/天）给药后和/或在伴血栓形成风险因素的患者中。

DIC、晚期粥样硬化病、挤压伤、败血症或合并重组第VIIa因子治疗的患者，由于存在循环组织因子或基础凝血病，发生血栓事件的风险升高。应在治疗潜在收益与上述血栓栓塞事件的潜在风险之间进行权衡。

输注单次剂量不应超过100单位/千克，日剂量不超过200单位/千克。最高注射或输注速率不应超过2单位/千克/分钟。接受>100单位/千克的患者应监测是否发生DIC、急性冠状动脉缺血和其他血栓栓塞事件的体征和症状。若发生诸如胸痛或胸压迫感、呼吸短促、意识、视力或言语改变、肢体或腹部肿胀和/或疼痛等临床体征或症状，应停用FEIBA并采取适当的诊治措施。

在接受emicizumab的患者中，FEIBA对突破性出血的安全性和有效性尚未确立。临床试验中有血栓性微血管病变(TMA)病例报道，此类受试者在emicizumab治疗后接受FEIBA作为突破性出血治疗方案的组成部分。若接受emicizumab的患者需要考虑FEIBA作为预防性治疗，应考量其收益和风险。若接受emicizumab的患者需要FEIBA治疗，治疗血友病的医生应密切监测TMA的体征和症状。FEIBA临床研究中尚无TMA报道。

可发生超敏反应和过敏反应，包括重度过敏反应。症状包括荨麻疹、血管水肿、胃肠道表现、支气管痉挛和低血压。上述反应可为重度和全身性（例如伴荨麻疹和血管水肿的过敏反应、支气管痉挛和循环休克）。其他输液反应，例如寒战、发热和高血压，也有报道。若发生重度过敏反应的体征和症状，应立即停用FEIBA并提供适当的支持性治疗。

由于FEIBA用人血浆制备，其可能携带传播感染性疾病的风险，例如病毒、变异型Creutzfeldt-Jakob病(vCJD)病原体，理论上也包括Creutzfeldt-Jakob病(CJD)病原体。

FEIBA包含同族血凝素（抗A和抗B）血型。红细胞抗原（例如A、B、D）抗体的被动传播可能干扰红细胞抗体的某些血清学检测，例如抗球蛋白检测（Coombs检测）。

不良反应

预防性治疗试验中见于>5%的受试者的最常报道不良反应有贫血、腹泻、血栓形成、乙型肝炎表面抗体阳性、恶心和呕吐。

严重不良反应有超敏反应和血栓栓塞事件，包括卒中、肺栓塞和深静脉血栓形成。

药物相互作用

FEIBA与全身性抗纤维蛋白溶解剂（例如氨甲环酸和氨基己酸）合并使用时，应考虑血栓事件的可能性。有关FEIBA与重组第VIIa因子、抗纤维蛋白溶解剂或emicizumab的合并或序贯使用，尚未开展充分且对照良好的研究。不推荐在FEIBA给药后约6至12小时内使用抗纤维蛋白溶解剂。

来自emicizumab 临床试验的临床经验提示，FEIBA可能与emicizumab有相互作用。

请参阅FEIBA完整处方信息，包括有关栓塞和血栓事件的加框警示

关于血友病
血友病是一种挑战性的慢性病，因血液中凝血因子缺乏导致出血时间延长⁷。血友病A较血友病B多见⁷；世界范围内，血友病A累及约158,225人，而血友病B累及约31,247人⁸。

血友病患者与其医疗保健专业人员密切协同，通过正确医护和充分治疗，能够健康生活⁷。治疗方案通常包含按需和/或定期预防性输注因子替代治疗药物，以控制或预防出血风险^7,8。

关于武田血液部

武田在近期收购夏尔，之后成为血友病领域用于最悠久传统和市场领先产品阵容的领先者，其后盾是安全性和有效性，以及数十载的真实世界经验。

我们为患者推动创新已有70多年⁹，拥有11种产品、跨越多种出血障碍的强大产品阵容¹⁰。我们在血液学领域领先的经验意味着我们在追逐充血性障碍医护未来发展的同时做好了充分的准备来满足当今的需求。我们携手血液学界，正在提升对未来的期望值，包括较早期诊断、较早期和全面的出血保护、以及更加个体化的患者医护。

关于武田药品工业株式会社
武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)是一家总部位于日本、以价值为基础的研发驱动型生物制药业领袖，致力于将科学转化为高度创新的药品，从而为患者提供更佳的健康和更美好的未来。武田的研发努力专注于肿瘤学、胃肠病学(GI)、神经科学和罕见疾病。我们还对血浆衍生疗法和疫苗进行有针对性的研发投资。我们正致力于开发高度创新的药物，通过推进新治疗方案的前沿，利用我们增强的协作研发引擎和能力，创造强大的、模式多样化的产品线，为改变人们的生活做出贡献。我们的员工致力于改善患者的生活品质，与近80个国家和地区的医疗领域合作伙伴携手合作。

垂询详情，请访问https://www.takeda.com。

参考文献
1. National Hemophilia Foundation. Future Therapies. Accessible at: https://www.hemophilia.org/Bleeding-Disorders/Future-Therapies. Accessed: November 2019.（国立血友病基金会。未来的治疗药物。网址：https://www.hemophilia.org/Bleeding-Disorders/Future-Therapies。访问于2019年11月）
2. Wong, T. & Recht, M. Drugs (2011) 71: 305.

3. Rajavel, K et al. Co-Prevalence of Pre-Existing Immunity to Different Serotypes of Adeno-Associated Virus (AAV) in Adults with Hemophilia. Data on File. （Rajavel, K等。血友病成人患者对腺相关病毒(AAV)不同血清型既有免疫力的联合患病率。存档数据）
4. Doshi BS, Arruda VR. Gene Therapy for Hemophilia: What Does the Future Hold? Therapeutic Advances in Hematology. 2018; 9(9):273-293. （Doshi BS, Arruda VR.血友病的基因治疗：未来走向如何？《血液病治疗进展》2018; 9(9):273-293.）
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6. Kruzik, A et al. AAV8-specific immune adsorption column: A treatment option for patients with pre- existing anti-AAV8 neutralizing antibodies. Data on File. （Kruzik, A等。AAV8特异性免疫吸附柱：存在既有抗AAV8中和抗体的患者的治疗选择。存档数据）
7. World Federation of Hemophilia. “What is hemophilia?” World Federation of Hemophilia website. http://www.wfh.org/en/page.aspx?pid=646. Last Accessed April 2019.（世界血友病联盟。“何为血友病？”世界血友病联盟网址http://www.wfh.org/en/page.aspx?pid=646。末次访问于2019年4月）
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10. Shire Website. Product List. Website: https://www.shire.com/products/product-list?t=. Last Accessed June 2019. （夏尔网站。产品清单。网址https://www.shire.com/products/product-list?t=。末次访问于2019年6月）

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