ICLUSIG® (ponatinib)治疗新诊断Ph+ ALL的3期试验达到主要终点，美国尚未核准任何靶向药物用于此类患者

日本大阪和马萨诸塞州剑桥

(美国商业资讯)–武田(Takeda, TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，PhALLCON随机3期试验达到主要终点，结果显示，新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)成人患者接受ICLUSIG^® (ponatinib)联合低强度化疗后，微小残留病变(MRD)阴性完全缓解(CR)率高于伊马替尼。正如文献所报道，MRD阴性与患者长期转归指标的改善有关。ICLUSIG是唯一的泛突变和第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向作用于BCR::ABL1和所有已知的单一耐药突变，包括耐药性最强的T315I突变。

武田肿瘤部全球医学事务主管Awny Farajallah, MD表示：“Ph+ ALL是一种进展迅速的疾病，美国目前尚未核准任何靶向药物用于此类患者的一线治疗，因此迫切需要一种能抑制难治性突变进展的有效治疗药物，此类突变与长期转归指标不良相关。我们很高兴看到ICLUSIG有望填补上述患者治疗中的这一空白，并期待分享研究结果。”

PhALLCON研究是一项国际多中心随机开放3期试验，旨在评估ICLUSIG联合低强度化疗vs伊马替尼用于新诊断Ph+ ALL成人患者一线治疗的有效性和安全性。该试验未观察到新的安全信号。该试验数据将与监管部门讨论，未来将与科学界共享。

关于费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)
Ph+ ALL是一种罕见类型的ALL，累及美国约25%的成人ALL患者，其特征是存在一种称为费城染色体的异常基因。费城染色体阳性(Ph+)患者中，第9号染色体与第22号染色体的片段互换形成一条异常染色体。该互换导致第9号染色体变长，而第22号染色体变短，从而形成BCR::ABL1，并与Ph+ ALL相关。

关于ICLUSIG^® (ponatinib)片
ICLUSIG是一种激酶抑制剂，靶向作用于BCR-ABL1，这是CML和Ph+ ALL中表达的一种异常酪氨酸激酶。ICLUSIG属于靶向抗癌药，其设计采用了一种基于计算及结构的药物设计平台，针对性地抑制BCR ABL1及其突变的活性。ICLUSIG抑制本体BCR ABL1，同时抑制所有BCR ABL1治疗耐药性突变，包括耐药性最强的T315I突变。ICLUSIG于2016年11月获得FDA的全面批准。ICLUSIG适用于治疗对至少2种先前激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性期(CP) CML、加速期(AP)或急变期(BP) CML或其他任何激酶抑制剂均不适用的Ph+ ALL成人患者，以及治疗T315I+ CML（CP、AP或BP）或T315I阳性Ph+ ALL成人患者。ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的CP-CML患者。

重要安全性信息

警示与注意事项

动脉阻塞事件(AOE)：OPTIC和PACE中，经ICLUSIG治疗的患者均有发生AOE的情况，包括致死性病例。这些事件包括心血管、脑血管和周围血管事件。OPTIC（45毫克->15毫克）的94例患者中，AOE发生率为14%；6%为3度或4度。PACE的449例患者中，AOE发生率为26%；14%的患者为3度或4度。致死性AOE发生率，OPTIC中为2.1%，PACE中为2%。部分PACE患者发生复发性或多部位血管阻塞。伴有或不伴心血管危险因素的患者（包括50岁或以下患者）均发生上述事件。PACE中，上述事件中观察到的最常见危险因素是高血压、高胆固醇血症和非缺血性心脏病史。OPTIC和PACE中，年龄较大者AOE较多见。

OPTIC剔除了高血压或糖尿病失控患者以及伴有临床意义、失控或活动性心血管疾病的患者。PACE剔除了ICLUSIG首次给药前3个月内高甘油三酯血症失控患者以及伴有临床意义或活动性心血管疾病的患者。应权衡ICLUSIG预期收益有无超过风险。

应监测患者有无AOE。应先暂停ICLUSIG，随后按有无复发/严重程度，等量或减量复用或停用。决定是否重启ICLUSIG时，应权衡收益风险比。

静脉血栓栓塞事件(VTE)：接受ICLUSIG的患者有发生严重或重度VTE的情况。PACE的449例患者中，VTE发生率为6%，严重或重度（3度或4度）VTE为5.8%。VTE包括：深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性浅静脉炎、视网膜静脉阻塞，以及伴失明的视网膜静脉血栓形成。Ph+ ALL（32例患者的9%）和BP-CML（62例患者的10%）患者的发生率较高。OPTIC的94例患者中，有1例发生VTE（1度视网膜静脉阻塞）。应监测患者有无VTE。应先暂停ICLUSIG，随后按有无复发/严重程度，等量或减量复用或停用。

心力衰竭：接受ICLUSIG的患者有发生严重或重度心力衰竭事件。PACE的449例患者中，心力衰竭发生率为9%；严重或重度（3度或以上）为7%。OPTIC的94例患者中，心力衰竭发生率为13%；严重或重度（3度或4度）为1.1%。PACE中最常见(≥2%)的心力衰竭事件为充血性心力衰竭(3.1%)、射血分数降低(2.9%)和心力衰竭(2%)。OPTIC中最常报告（各组>1例患者）的心力衰竭事件为左心室肥大(3.2%)和BNP升高(3.2%)。应监测患者有无与心力衰竭吻合的体征或症状，按临床指征处治心力衰竭。应先暂停ICLUSIG，随后按心力衰竭有无新发或恶化，减量复用或停用。

肝脏毒性：ICLUSIG能导致肝脏毒性，包括肝功能衰竭和死亡。3例患者发生爆发型肝功能衰竭，导致死亡，其中1例在ICLUSIG启用1周内发生肝功能衰竭。上述致死性病例发生于BP-CML或Ph+ ALL患者。OPTIC的94例患者中，肝脏毒性发生率为28%，PACE的449例患者中，肝脏毒性发生率为32%。OPTIC（94例患者的6%）和PACE（449例患者的13%）中均有3度或4度肝脏毒性。最常见的肝脏毒性事件是下列指标升高：ALT、AST、GGT、胆红素和碱性磷酸酶。应监测基线肝功能，随后至少每月一次或按临床指征复查。应先暂停ICLUSIG，随后按有无复发/严重程度，减量复用或停用。

高血压：接受ICLUSIG的患者有发生严重或重度高血压，包括高血压危象。若高血压伴有意识模糊、头痛、胸痛或气促，可能需要紧急临床干预。应监测基线高血压，随后按临床指征复查并按临床指征处治高血压。若高血压无法用药物控制，应暂停、减量或停用ICLUSIG。若高血压显著恶化、不稳定或难治，应暂停ICLUSIG，并考虑评估有无肾动脉狭窄。

胰腺炎：接受ICLUSIG的患者有发生严重或重度胰腺炎。也可发生脂肪酶和淀粉酶升高。多数病例导致减药或停药，胰腺炎在2周内缓解。用药最初2个月应每2周检查一次血清脂肪酶，随后每月一次或按临床指征复查。有胰腺炎或酗酒史的患者应考虑额外的血清脂肪酶监测。应先暂停ICLUSIG，随后按严重程度，等量或减量复用或停用。若脂肪酶升高伴腹部症状，应评估患者有无胰腺炎。

新诊断慢性期CML中的毒性增加：新诊断CP-CML患者一线治疗的前瞻性随机临床试验显示，ICLUSIG 45毫克单药每天一次的严重不良反应风险是伊马替尼400毫克单药每天一次的2倍。中位治疗暴露期少于6个月。该试验因安全性问题而中止。ICLUSIG组的动静脉血栓形成和阻塞发生率至少是伊马替尼组的2倍。经ICLUSIG治疗患者的下列发生率高于伊马替尼治疗组：骨髓抑制、胰腺炎、肝脏毒性、心力衰竭、高血压、以及皮肤和皮下组织疾病。ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的CP-CML患者。

神经病变：OPTIC和PACE患者均有出现周围和颅神经病变。PACE中，部分此类事件为3度或4度。应监测患者有无神经病变症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。应先暂停ICLUSIG，随后按有无复发/严重程度，等量或减量复用或停用。

眼毒性：经ICLUSIG治疗的患者有发生导致失明或视物模糊的严重或重度眼毒性。OPTIC和PACE中最常见的眼毒性有眼干、视物模糊和眼痛。视网膜毒性包括年龄相关黄斑变性、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、视网膜出血和玻璃体浮物感。基线时及治疗期间应定期开展全面的眼科检查。

出血：接受ICLUSIG的患者中有发生致死性及严重出血。PACE中有发生致死性出血，OPTIC和PACE中有发生严重出血。在PACE中，AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者严重出血事件发生率较高。胃肠道出血和硬膜下血肿是最常报告的严重出血事件。事件常见于4度血小板减少患者。应监测患者有无出血，并按临床指征处治患者。应先暂停ICLUSIG，随后按有无复发/严重程度，等量或减量复用或停用。

体液潴留：接受ICLUSIG的患者有发生致死性及严重体液潴留。PACE中有1例脑水肿属致死性，严重事件包括胸膜积液、心包积液和血管性水肿。应监测患者有无体液潴留，并按临床指征处治患者。应先暂停ICLUSIG，随后按有无复发/严重程度，等量或减量复用或停用。

心律不齐： OPTIC和PACE患者中均有发生心律不齐，包括室性和房性心律不齐。部分患者的事件属严重或重度（3度或4度），导致住院。应监测患者有无提示心率过缓（昏厥、头晕）或心率过快（胸痛、心悸或头晕）的体征及症状，并按临床指征处治患者。应先暂停ICLUSIG，随后按有无复发/严重程度，等量或减量复用或停用。

骨髓抑制：OPTIC和PACE患者中均有发生3度或4度中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的骨髓抑制发生率大于CP-CML患者。最初3个月应每2周检查一次全血细胞计数，随后每月一次或按临床指征复查。如果ANC低于1 x 10⁹/升或血小板低于50 x 10⁹/升，应先暂停ICLUSIG，直至ANC至少1.5 x 10⁹/升且血小板至少75 x 10⁹/升，随后等量或减量复用。

肿瘤溶解综合征(TLS)：OPTIC和PACE的治疗患者中均有严重TLS的报告。在启用ICLUSIG治疗之前，应确保足量补液，并处治高尿酸水平。

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：接受ICLUSIG的患者中有发生RPLS（又名后部可逆性脑病综合征）的报告。患者可表现神经系统体征和症状、视觉障碍和高血压。根据脑磁共振成像(MRI)的支持性发现进行诊断。应先暂停ICLUSIG直至缓解。RPLS缓解后复用ICLUSIG的安全性属未知。

伤口愈合受损和胃肠道穿孔：接受ICLUSIG的患者有发生伤口愈合受损。应在择期手术之前至少1周暂停ICLUSIG。大手术后至少2周内和伤口充分愈合之前不应给药。伤口愈合并发症缓解后重启ICLUSIG的安全性尚不明确。接受ICLUSIG的患者有发生胃肠道穿孔或瘘。胃肠道穿孔患者应永久性停用。

胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ICLUSIG可损害胎儿。应告知孕妇该药对胎儿有潜在风险。育龄女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后3周内应采取有效的避孕。

不良反应
最常见(>20%)的不良反应有皮疹及相关病况、关节痛、腹痛、头痛、便秘、皮肤干燥、高血压、疲乏、体液潴留暨水肿、发热、恶心、胰腺炎/脂肪酶升高、出血、贫血、肝功能障碍和AOE。最常见(>20%)的3度或4度实验室异常有血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和白细胞减少。

如需报告疑似不良反应，请拨打武田药品工业株式会社电话1-844-817-6468或FDA电话1-800-FDA-1088或访问www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用
CYP3A强抑制剂：应避免合并用药，若合并用药无法避免，ICLUSIG应减量。
CYP3A强诱导剂：避免合并使用。

特殊人群用药
哺乳：建议女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后6天内避免授乳。

育龄男女：育龄女性在启用ICLUSIG之前应验证妊娠状态。

Ponatinib可能损害女性生育力，此类效应是否可逆尚属未知。

基础肝功能损害：对于基础肝功能损害患者，ICLUSIG起始剂量应减至30毫克每日一次口服，因为与肝功能正常患者相比，基础肝功能损害患者较容易出现不良反应。

武田对肿瘤学的承诺
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来源：武田药品工业株式

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