武田が多発性骨髄腫の治療のために最近承認された週1回経口プロテアソーム阻害薬として初にして唯一のNINLARO®（イキサゾミブ）の第3相TOURMALINE-MM1試験のデータを発表

米フロリダ州オーランド

（ビジネスワイヤ） — 武田薬品工業株式会社（TSE:4502）は本日、第57回米国血液学会（ASH）年次総会・展示会で報告されたTOURMALINE-MM1試験の結果を発表しました。この結果は、NINLARO^®（イキサゾミブ）カプセル剤による治療が、再発性もしくは難治性または両方の多発性骨髄腫を抱える患者において、管理可能な忍容性プロファイルで無増悪生存期間（PFS）の延長に有効であることを示すものです。TOURMALINE-MM1試験は国際ランダム化二重盲検プラセボ対照第3相臨床試験として、プラセボとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用療法との比較で、週1回経口投与のイキサゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用療法を評価するようにデザインされています。

NINLAROは最近、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用で、過去に1種類以上の治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療が米食品医薬品局（FDA）から承認されました。この承認は第3相TOURMALINE-MM1試験のデータに基づいており、このデータは本日のASH記者会見で発表されました。イキサゾミブのデータは今年のASH総会で18件のプレゼンテーションにより取り上げられます。これらのプレゼンテーションには、新規診断多発性骨髄腫の患者でイキサゾミブとシクロホスファミドおよび低用量デキサメタゾン(ICd）を併用した経口薬のみの組み合わせを評価する第2相試験データの口頭発表などがあります。

武田薬品の最高医学・科学責任者（CMSO）であるアンディー・プランプ（M.D.、Ph.D）は、次のように述べています。｢今年のASHで発表されるデータは、包括的なイキサゾミブ臨床試験プログラムTOURMALINEで得られた初の大きな結果であり、多発性骨髄腫患者に有効で便利な治療選択肢を提供することに一貫して真剣な努力を傾けている武田の取り組みを実証するものです。幅と深みがあるTOURMALINEプログラムにより、当社は多発性骨髄腫を抱える多様な患者から重要データを収集し、当社の経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの有効性と安全性プロファイルについて詳しく説明することができます。当社は今後も本試験やその他の重要臨床試験を継続して、これから数年間で結果を発表していきたいと思います。｣

包括的なイキサゾミブ臨床開発プログラムTOURMALINEでは計8件のピボタル試験を行っており、4件で主要な多発性骨髄腫すべての患者集団を、1件で軽鎖アミロイドーシスを検討しています。

「レナリドミドおよびデキサメタゾンと経口治験薬のプロテアソーム阻害薬（PI）イキサゾミブの併用（IRd）は、再発性もしくは難治性または両方の多発性骨髄腫（RRMM）患者の無増悪生存期間（PFS）を有意に延長：第3相TOURMALINE-MM1試験（アブストラクト727）」（Ixazomib, an Investigational Oral Proteasome Inhibitor (PI), in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone (IRd), Significantly Extends Progression-Free Survival (PFS) for Patients (Pts) with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): The Phase 3 Tourmaline-MM1 Study (Abstract #727))

TOURMALINE-MM1（n= 722）はプロテアソーム阻害薬を検討する初の二重盲検プラセボ対照試験で、最初の中間解析で主要評価項目を達成しました。試験結果はPFSの統計的に有意な延長（35%）を実証し、イキサゾミブ群の患者は対照群と比べて症状の悪化なしに有意に寿命を延長しました（イキサゾミブ群20.6カ月に対して対照群14.7カ月、ハザード比0.742、p = 0.012）。イキサゾミブ群で全奏効率（ORR）が78.3%、奏効期間の中央値が20.5カ月だったのに対して、対照群ではそれぞれ71.5%と15カ月でした。高リスク患者のPFS中央値は患者集団全体および通常リスク患者と同様でした（ハザード比0.543、染色体17p欠失患者のハザード比0.596）。IRdで観察された有害事象は、各医薬品で個別に報告されている安全性プロファイルと一致していました。最も頻度が高かったグレード3以上の有害事象は、白血球減少症、貧血、血小板減少症、肺炎でした。消化器系の有害事象には下痢、悪心、嘔吐が含まれました。末梢神経障害（PN）の発現率はIRd群で28%に対し対照群で21%、発疹は35%に対し21%、急性腎障害は8%に対し10%、心不全は4%に対し3%でした。

治験責任医師で発表者のPhilippe Moreau医師（M.D.、仏ナント大学）は、次のように述べています。｢TOURMALINE-MM1試験では、再発／難治性の多発性骨髄腫の最も一般的な患者タイプの一部で、この疾患の複雑性から新たな治療オプションを喫緊に求めている患者を対象に、イキサゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用療法を評価しました。本試験により、当社は高齢患者、中等度の腎機能障害を抱える患者、軽鎖病の患者、細胞遺伝学的に高リスクの患者など、多様な患者から有効性と安全性のデータを収集することができました。｣

TOURMALINE-MM1試験は現在も進行中です。患者は病気が進行するまで本試験で治療を継続し、長期転帰の評価を受けます。

武田は、TOURMALINE-MM1試験データに基づき、欧州医薬品庁（EMA）など世界中の規制当局に対しても、イキサゾミブの申請を行いました。

「新規診断多発性骨髄腫（NDMM）の移植非適応患者で経口治験薬のプロテアソーム阻害薬（PI）イキサゾミブとシクロホスファミドおよび低用量デキサメタゾン(ICd）を併用した経口薬のみの組み合わせを検討するランダム化第2相試験（アブストラクト26）」（Randomized Phase 2 Study of the All-Oral Combination of Investigational Proteasome Inhibitor (PI) Ixazomib Plus Cyclophosphamide and Low-Dose Dexamethasone (ICd) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Who Are Transplant-Ineligible (Abstract #26))

武田は、移植非適応患者に対する一次治療として、イキサゾミブとシクロホスファミドおよび低用量デキサメタゾン（ICd）の経口薬のみの3剤併用療法を検討する非盲検多施設第2相試験の予備データも発表しました。予備データは、両群ともに有効性が同等で、イキサゾミブの先の臨床試験と一致して毒性プロファイルは管理可能であり、また骨髄抑制も管理可能であったことを実証しています。本試験は、多発性骨髄腫の一次治療としてICdを評価した最初の試験です。

この第2相試験（n = 70）では、イキサゾミブと低用量デキサメタゾンに加え、シクロホスファミド300mg/m2投与群（ICd-300、n = 36)とシクロホスファミド400mg/m2投与群（ICd-400、n = 34）の2群に患者をランダム化し、両群とも平均フォローアップ期間は7.0カ月でした。予備の結果では、最良不確定完全寛解と最良部分奏効の合計（CR+VGPR）はICd-300群で27%に対しICd-400群で23%、早期の全奏効率は80%に対し73%でした。毒性は両群とも管理可能でしたが、ICd-400群がより高率でした。血小板減少症の発現は、ICd-300群で5人（グレード3以上は無し）に対し、ICd-400群で4人（グレード3以上は3人）でした。最も頻度が高かった有害事象（全患者の15%以上）は、貧血、白血球減少症、悪心、末梢神経障害、下痢、嘔吐、便秘、疲労でした。最も頻度が高かったグレード3以上の有害事象は白血球減少症、貧血、肺炎で、グレード3の末梢神経障害は見られませんでした。

治験責任医師で発表者のMeletios A. Dimopoulos医師（M.D.、国立カポディストリアコス・アテネ大学メディカルスクール）は、次のように述べています。｢本試験では、プロテアソーム阻害薬とシクロホスファミドおよびデキサメタゾンの併用が多発性骨髄腫の患者に有効であることが示されました。多発性骨髄腫の治療法は地域によって異なるため、数多くの併用条件におけるイキサゾミブの有用性を理解することが重要です。予備データは経口薬のみの3剤併用療法の有望性を示しています。私たちはこの試験条件でイキサゾミブについてのデータをさらに収集すべく、真剣な努力を傾けています。｣

NINLARO（イキサゾミブ）カプセルについて

NINLARO（イキサゾミブ）は、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用で、過去に少なくとも1種類の治療を受けている多発性骨髄腫患者の治療を適応とする経口プロテアソーム阻害薬として初にして唯一の治療薬です。NINLAROは28日間の治療サイクルで週1回、治療開始1日目、8日目、15日目に経口投与します。NINLAROは現在、欧州医薬品庁（EMA）が審査中で、欧州医薬品評価委員会（CHMP）より迅速審査の指定を受けています。またNINLAROは2014年に、関連する超希少疾患の再発性もしくは難治性の全身性軽鎖（AL）アミロイドーシスに対する画期的新薬の指定を米FDAから受けました。

武田薬品は世界各国の多発性骨髄腫患者と、その治療に当たっている医療専門家のため、革新的な治療薬の開発に真剣な努力を傾けているところであり、TOURMALINE臨床開発プログラムはこうした現行の取り組みをさらに強化するものです。5件の世界的な第3相試験が進行中です。

• TOURMALINE-MM1では、再発性もしくは難治性または両方の多発性骨髄腫を対象にレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
• TOURMALINE-MM2では、新規に多発性骨髄腫と診断された患者を対象にレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
• TOURMALINE-MM3では、新規に多発性骨髄腫と診断された患者を対象に導入療法および自家幹細胞移植（ASCT）後の維持療法としてイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
• TOURMALINE-MM4では、新規に多発性骨髄腫と診断され、自家幹細胞移植を受けていない患者を対象に維持療法としてイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
• TOURMALINE-AL1では、再発性または難治性のALアミロイドーシス患者を対象に、イキサゾミブとデキサメタゾンの併用療法を医師が選択した特定のレジメンと比較検討しています。

TOURMALINEプログラムに加え、世界各国で数多くの研究者主導研究により、患者のためにイキサゾミブの評価が行われています。

進行中の第3相試験の詳細情報についてはwww.clinicaltrials.govをご覧ください。 NINLAROの詳細についてはwww.NINLARO.comをご覧いただくか、1-844-N1POINT (1-844-617-6468)までお電話ください。

重要な安全性情報 – 専門家向け

警告および注意

• 血小板減少症がNINLAROで報告されています。治療中は血小板数を少なくとも月1回モニタリングし、最初の3サイクルではさらにモニタリング頻度の増加を検討します。必要に応じ投与量を変更します。血小板のナディアは28日サイクルのそれぞれで14日～21日目に出現し、次のサイクルの開始までにベースラインまで回復しました。
• 消化管毒性（下痢、便秘、悪心、嘔吐）がNINLAROで報告され、下痢止め薬と制吐薬の使用、および支持療法が必要となる場合があります。重度の症状では投与量を変更します。
• 末梢神経障害（感覚神経優位）がNINLAROで報告されています。末梢神経障害の症状につき、患者をモニタリングし、必要に応じ投与量を変更します。
• 末梢性浮腫がNINLAROで報告されています。体液貯留につきモニタリングします。根本原因を適宜究明し、必要に応じ支持療法を実施します。必要に応じ投与量を変更します。
• 皮膚反応：発疹（最も多くの場合は斑点状丘疹と斑状発疹）がNINLAROで報告されています。支持療法または投与量変更により発疹を管理します。
• 肝毒性がNINLAROで報告されています。治療中は肝酵素を定期的にモニタリングし、必要に応じ投与量を変更します。
• 胚・胎児毒性：NINLAROは胎児に害を及ぼす場合があります。女性には胎児への潜在的リスクについて知らせ、妊娠を避け、治療中およびNINLAROの最終投与からさらに90日間は避妊法を用いるよう助言します。

有害反応

NINLAROによる治療を受けた患者の20%以上で発生した有害反応で最も頻度が高かったのは、下痢、便秘、血小板減少症、末梢神経障害、悪心、末梢性浮腫、嘔吐、背部痛でした。

特定集団

• 肝障害：中等度から重度の肝障害を持つ患者ではNINLAROの投与開始量を3 mgに減らします。
• 腎障害：透析を必要とする重度の腎障害または末期腎疾患を持つ患者ではNINLAROの投与開始量を3 mgに減らします。NINLAROは非透析性です。
• 授乳婦：女性にはNINLARO投与期間中は授乳を中止するよう助言します。

薬物相互作用：強力なCYP3A誘導薬とNINLAROの併用は避けます。

適応症

NINLARO（イキサゾミブ）は、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用で、過去に少なくとも1種類の治療を受けている多発性骨髄腫患者の治療を適応としています。

添付のNINLAROの完全な処方情報をご覧ください。

多発性骨髄腫について

多発性骨髄腫は、骨髄に見られる形質細胞のがんです。多発性骨髄腫では形質細胞の一群、すなわち骨髄腫細胞ががん化して増殖し、形質細胞の数を正常よりも多い水準まで増やします。形質細胞は体内を広く循環するため、体内の多くの骨に影響を与え、圧迫骨折、溶骨病変、それらに関連する疼痛をもたらす可能性があります。多発性骨髄腫は骨、免疫系、腎臓、赤血球数に影響する深刻な健康問題を数多くもたらす場合がありますが、最も一般的な症状には骨痛と、貧血の兆候である疲労が含まれます。多発性骨髄腫はまれな形態のがんで、米国では年間2万6000人以上、世界では年間約11万4000人が新規に多発性骨髄腫と診断されています。

武田薬品について

日本の大阪を拠点とする武田薬品(TSE:4502)は研究を基礎に据える世界的企業として、医薬品に力点を置いています。日本最大の製薬企業であり、業界の世界的リーダー企業の一角を占める武田薬品は、医薬品の革新をリードすることで世界中の人々の健康改善に真剣な努力を傾けています。

武田薬品の詳細情報については、企業ウェブサイト（www.takeda.com）をご覧ください。

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