武田呈报首个评估蛋白酶体抑制剂用于维持治疗的枢纽性3期安慰剂对照试验TOURMALINE-MM3的阳性数据

马萨诸塞州剑桥和日本大阪

(美国商业资讯) — 武田药品工业株式会社(TSE:4502)今天宣布，3期随机TOURMALINE-MM3研究数据将于2018年12月2日周日在加州圣迭戈召开的美国血液学会(ASH)第60届年会上呈报，该研究评估NINLARO^™ (ixazomib)口服单药作为维持治疗药物在多发性骨髓瘤成人患者中的效应，这些患者既往接受高剂量治疗(HDT)和自体干细胞移植(ASCT)后获得缓解。NINLARO目前尚未获准用于多发性骨髓瘤ASCT后的维持治疗。

该试验达到主要终点，即按独立评审委员会(IRC)评估，在HDT及ASCT后获得缓解的多发性骨髓瘤成人患者中，NINLARO的无进展生存(PFS)优于安慰剂，差异有统计学意义（HR 0.72；p值=0.002）。这相当于，与安慰剂相比，NINLARO的进展或死亡风险低28%，PFS长39%。NINLARO在维持治疗中的安全性与既往报道的NINLARO单药用药结果一致。

希腊雅典大学医学院临床治疗科主任Meletios Dimopoulos, MD教授表示：“不断增加的证据库表明，多发性骨髓瘤接受维持治疗可延长疾病控制的持续时间。由于目前获准的选择有限，且不包含蛋白酶体抑制剂，人们需要能够维持缓解且安全性可耐受的进一步维持治疗药物。TOURMALINE-MM3临床试验的数据支持NINLARO单药作为ASCT后潜在的口服蛋白酶体抑制剂维持治疗选择。”

武田副总裁、肿瘤临床研发负责人Jesús Gómez Navarro, M.D.表示：“该项枢纽性研究是首个也是唯一评估蛋白酶体抑制剂用于维持治疗的3期安慰剂对照研究，其阳性结果支持NINLARO作为潜在的维持治疗药物用于干细胞移植后患者。至关重要的是，我们通过开发旨在维持或加深缓解并延缓疾病进展的治疗选择来支持患者。根据研究结果，NINLARO治疗组的无进展生存优于对照组，相当于进展或死亡风险低近三分之一。”

国际骨髓瘤基金会理事会会长Brian GM Durie, M.D.表示：“不断研究的结果显示，多发性骨髓瘤的治疗格局始终在演进中。尽管这对于多发性骨髓瘤界是令人鼓舞的消息，但仍须努力深化我们的目标，即满足患者未获满足的需求。为了该目标，进一步开发安全有效的维持治疗药物至关重要。”

口服蛋白酶体抑制剂(PI) ixazomib维持治疗显著延长新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者自体干细胞移植(ASCT)后的无进展生存(PFS)：3期TOURMALINE-MM3试验。2018年12月2日周日上午7:30 – 9:00，圣迭戈万豪侯爵与滨海酒店(Marriott Marquis San Diego Marina)，大宴会厅7

关键结果将由Meletios Dimopoulos博士呈报，包括：

• 该试验达到主要终点，即按独立评审委员会(IRC)评估，在HDT及ASCT后获得缓解的多发性骨髓瘤成人患者中，NINLARO的PFS优于安慰剂，差异有统计学意义（HR 0.72；95% CI: 0.582, 0.890；p值=0.002）。这相当于，与安慰剂相比，NINLARO的进展或死亡风险低28%，PFS长39%。
• 按IRC评估，中位PFS，NINLARO组为26.5个月，安慰剂组为21.3个月。
• 研究入组时最小残留疾病(MRD)记载阳性至MRD阴性的转变率，NINLARO高于安慰剂（分别为12% vs 7%）。
• 加深缓解率，NINLARO维持组高于安慰剂（相对危险度1.41；95% CI: 1.10, 1.80；p=0.0042）。
• 各亚组均可见PFS延长，包括ISS III (HR 0.661)、PI暴露组(HR 0.750)、PI未曾用药组(HR 0.497)、细胞遗传学高危患者组(HR 0.625)。
• 次要终点包括：作为PFS2和OS，两组均未达到。中位随访期为31个月。
• 生活品质总评(EORTC QLQ-C30)各分值，NINLARO组接近安慰剂组。
• NINLARO在维持治疗中的安全性与既往报道的NINLARO单药用药结果一致。
  • 不良事件(AE)所致治疗中断率低，NINLARO组为7%，安慰剂组为5%。
  • ≥3度AE发生率，NINLARO组为42%，安慰剂组为26%。
  • 严重AE发生率，NINLARO组为27%，安慰剂组为20%。
  • NINLARO和安慰剂组均出现的≥3度常见AE包括：感染（分别为15%和8%，其中肺炎分别为6%和4%）、胃肠道障碍（分别为6%和1%）、中性粒细胞减少（分别为5%和3%）、血小板减少（分别为5%和<1%）。
  • 周围神经病变事件发生率，NINLARO组为19%，安慰剂组为15%。3度周围神经病变发生率，NINLARO组为<1%，安慰剂组为0。
  • 第二原发性恶性肿瘤发生率，两组均为3%。
  • 研究中死亡的患者，NINLARO组有1例，安慰剂组为0。该例唯一研究死亡病例经判定与治疗相关，死因为肺炎。

关于TOURMALINE-MM3试验

TOURMALINE-MM3是随机、安慰剂对照、双盲3期研究，受试者为656例患者，旨在确定NINLARO^® (ixazomib)维持治疗与安慰剂对照，对诱导治疗后缓解（完全缓解[CR]、极佳部分缓解[VGPR]或部分缓解[PR]）、继以高剂量治疗(HDT)和自体干细胞移植(ASCT)的多发性骨髓瘤参与者无进展生存(PFS)的效应。主要终点是无进展生存(PFS)。关键次要终点包括总生存(OS)。欲了解进一步信息，请访问https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02181413。

关于NINLARO^™ (ixazomib)胶囊

NINLARO^™ (ixazomib)是一种研究中的口服蛋白酶体抑制剂，目前正在研究用于多发性骨髓瘤谱系疾病和全身性轻链(AL)淀粉样变。它是首个进入3期临床试验并获准的口服蛋白酶体抑制剂。美国食品药品管理局(FDA)对NINLARO给予优先审理，并于2015年11月核准。欧盟于2016年11月核准。在美国和欧洲，NINLARO适用于联合来那度胺和地塞米松用于治疗先前至少用过一种药物的多发性骨髓瘤患者。NINLARO已在超过60个国家获得监管部门的营销许可。

Ixazomib被美国和欧盟认可为治疗多发性骨髓瘤的孤儿药（2011年）和治疗AL淀粉样变的孤儿药（2012年）。2014年，ixazomib还被美国FDA认可为用于相关的超罕见病复发或难治全身性轻链(AL)淀粉样变的突破性治疗药物。2016年，ixazomib被日本厚生劳动省认可为孤儿药。

TOURMALINE是ixazomib的全面临床开发项目，总共包括6项进行中的枢纽性试验——5项研究每个主要的多发性骨髓瘤患者群体，另一项研究轻链淀粉样变：

• TOURMALINE-MM1研究ixazomib联合来那度胺和地塞米松与安慰剂对照用于复发和/或难治多发性骨髓瘤
• TOURMALINE-MM2研究ixazomib联合来那度胺和地塞米松与安慰剂对照用于新诊断的多发性骨髓瘤患者
• TOURMALINE-MM3研究ixazomib与安慰剂对照用于新诊断的多发性骨髓瘤患者在诱导治疗和自体干细胞移植(ASCT)后的维持治疗
• TOURMALINE-MM4研究ixazomib与安慰剂对照用于尚未接受ASCT的新诊断的多发性骨髓瘤患者的维持治疗
• TOURMALINE-AL1研究ixazomib联合地塞米松与医师选用的治疗方案对照用于复发或难治AL淀粉样变；该研究目前正在入组中
• TOURMALINE-MM5研究ixazomib联合地塞米松与pomalidomide联合地塞米松对照用于已对来那度胺耐药的复发和/或难治多发性骨髓瘤；该研究目前正在入组中

欲了解积极入组中的3期研究的进一步信息，请访问https://www.tourmalinetrials.com/

除了TOURMALINE研究，大量研究者发起的研究正在全球范围内评估ixazomib与多种治疗药物联合用于各类患者群体。

NINLARO^™ (ixazomib)胶囊：全球重要安全性信息

特别警示与注意事项

血小板减少：NINLARO用药期间已有报道（NINLARO组vs安慰剂组方案分别为28% vs 14%），血小板计数最低点发生于每28天治疗周期的第14-21天期间，在下一轮周期开始前恢复至基线水平。该药未导致出血事件或血小板输血的增多。NINLARO治疗期间应监测血小板计数，每月至少一次，在最初3个治疗周期中可考虑更频繁的监测。按标准内科指南，可通过调整剂量和血小板输血来处治。

胃肠道毒性：NINLARO和安慰剂治疗方案中均有报道，例如腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、恶心(26% vs 21%)、呕吐(22% vs 11%)，偶而可能需要使用镇吐药和止泻药，并给予支持性治疗。

周围神经病变：NINLARO用药期间已有报道（NINLARO和安慰剂组分别为28% vs 21%）。最常报告的反应是周围感觉神经病变（NINLARO和安慰剂组分别为19%和14%）。两组中，周围运动神经病变的报告均少见(< 1%)。应监测患者的周围神经病变症状，必要时可调整剂量。

外周水肿：NINLARO用药期间已有报道（NINLARO和安慰剂组分别为25% vs 18%）。必要时应调查基础病因，并提供支持性治疗。按地塞米松处方信息调整其剂量，对于重度症状，可调整NINLARO剂量。

皮肤反应：NINLARO用药期间发生率为19%，安慰剂组为11%。最常见为斑丘疹和斑疹。皮疹的处治可采用支持性治疗、调整剂量或停药。

肝脏毒性：NINLARO用药期间有少量报道，包括药物所致肝损、肝细胞损害、肝脂肪变性、淤胆型肝炎。对于3度或4度症状，应定期监测肝酶和调整剂量。

妊娠：NINLARO可损害胎儿。育龄男女在NINLARO治疗期间及末次给药后90天内应采取避孕措施。育龄女性在服用NINLARO期间应避免妊娠，因该药对胎儿有潜在风险。采用激素避孕的女性应额外使用屏障避孕法。

哺乳： NINLARO或其代谢产物是否经人类乳汁排泌，尚属未知。为婴儿授乳可能会发生不良事件，因此应停止授乳。

特殊患者人群

肝功能损害：中度或重度肝功能损害患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。

肾功能损害：需要透析的重度肾功能损害或终末期肾病(ESRD)患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。NINLARO无法经透析清除，因此其给药无需考量透析时间。

药物相互作用

不建议NINLARO与CYP3A强诱导剂合并使用。

不良反应

NINLARO治疗中最常见(≥ 20%)且大于安慰剂的不良反应分别是：腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、血小板减少(28% vs 14%)、周围神经病变(28% vs 21%)、恶心(26% vs 21%)、外周水肿(25% vs 18%)、呕吐(22% vs 11%)、背痛(21% vs 16%)。报告率≥ 2%的严重不良反应包括血小板减少(2%)和腹泻(2%)。对于每项不良反应，NINLARO方案组≤ 1%的患者停用3种药物中的1种或多种药物。

请参阅欧盟产品特性总结：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf

请参阅美国版处方信息：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

请参阅加拿大产品专论：http://www.takedacanada.com/ninlaropm

关于武田药品工业株式会社

武田药品工业株式会社(TSE: 4502)是一家全球性研发驱动型制药公司，致力于将科学转化为改变生命的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研究努力专注于肿瘤学、胃肠病学、神经科学治疗领域、疫苗。武田同时与内部及合作伙伴开展研发，以保持创新的前沿地位。武田目前的增长源于创新产品（尤其是肿瘤学和胃肠病学）及武田在新兴市场中的布局。武田约有3万名员工，在70多个国家中与武田的合作伙伴在医疗保健领域携手合作，致力于改善患者的生活品质。

欲了解进一步信息，请访问https://www.takeda.com/newsroom/。

有关武田的进一步信息，请访问其企业网站：www.takeda.com，有关武田肿瘤部（武田药品工业株式会社全球肿瘤业务部的品牌）的进一步信息，请访问其部门网站：www.takedaoncology.com。

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